naukowy.eu: 2015

20 sie 2015

Enancjomery w neuropsychofarmakologii na przykładzie escytalopramu

Od wyłonienia się stereochemii jako dziedziny chemii organicznej zaczęto zdawać sobie sprawę, że również w farmakoterapii istnieją leki, pozornie identyczne, jeśli chodzi o właściwości chemiczne i fizyczne, choć w rzeczywistości różniące się aktywnością farmakologiczną. Enancjomery, bo o nich będzie mowa, mogą różnić się farmakodynamiką, farmakokinetyką oraz profilem działań niepożądanych. Zastosowanie syntezy enancjoselektywnej (asymetrycznej) dało nowe możliwości tworzenia określonych enancjomerów, a enancjoseparacja pozwoliła na rozdział mieszanin racemicznych istniejących już związków na poszczególne enancjomery, otworzyło to nowe perspektywy na skuteczniejsze i bezpieczniejsze leczenie określonych schorzeń. Te implikacje są oczywistą konsekwencją faktu, iż organizm ludzki cechuje pewna stereoselektywność. Dotyczy to kanałów jonowych, enzymów i receptorów. Nadmienić należy, że pojęcia konfiguracji absolutnej i skręcalności optycznej są różnymi właściwościami enancjomerów, nie zawsze ze sobą korelującymi.
Zastosowanie enancjomerów daje możliwość stosowania mniejszych dawek, zwiększenia skuteczności pojedynczej dawki, uniknięcie interakcji lekowych i toksyczności nieaktywnych enancjomerów i metabolitów. Działanie farmakologiczne racematu jest wypadkową działania poszczególnych enancjomerów, nierzadko konkurujących ze sobą w trakcie łączenia z określonymi miejscami docelowymi.
Przykładami leków psychotropowych występujących w postaci równomolowej mieszaniny enancjomerów (racematu) są: tiorydazyna, trimipramina, mianseryna, mirtazapina, wenlafaksyna, milnacypran, reboksetyna oraz leki z grupy SSRI (fluoksetyna, fluwoksamina, cytalopram). Enancjomery powyższych związków różnią się między sobą między innymi powinowactwem do receptorów oraz zdolnością inhibicji izoenzymu cytochromu P-450. Na przykład, enancjomer S mianseryny jest silniejszym inhibitorem wychwytu zwrotnego noradrenaliny, wykazuje większe powinowactwo do autoreceptorów α₂-noradrenalinowych i serotoninowych, z wyjątkiem receptora 5-HT₃, w porównaniu z enancjomerem R. Natomiast metabolizm wenlafaksyny jest zależny od stężenia leku w surowicy: przy niskim stężeniu wenlafaksyny enancjomer S jest metabolizowany przez izoenzym CYP 2D6 w większym stopniu niż enancjomer R, przy wysokim stężeniu leku sytuacja jest odwrotna.
Wszystkie leki z grupy SSRI posiadają chiralną strukturę, z czego fluwoksamina, fluoksetyna i cytalopram są mieszaninami racemicznymi, a paroksetyna, sertralina i escytalopram są enancjomerami. W przypadku fluoksetyny enancjomery S i R oraz enancjomer S norfluoksetyny (metabolit fluoksetyny) jednakowo silnie blokują wychwyt zwrotny serotoniny (poprzez inhibicję SERT) oraz różnią się okresem półtrwania. R-fluoksetyna jest jedynym agonistą receptora 5-HT_2C.

Najbardziej znamiennym przykładem zastosowania tylko jednego enancjomeru w psychiatrii jest enancjomer S cytalopramu – nazwany, po prostu, escytalopramem. Badania dowiodły istnienie istotnych różnic w farmakodynamice obydwu enancjomerów cytalopramu, co ma swoje implikacje – głównie wyższą selektywność i siłę hamowania SERT. Poniżej znajdują się wzory strukturalne obydwu enancjomerów:

Ludzki transporter serotoniny (SERT) posiada dwa miejsca wiązania się z lekami z grupy SSRI, miejsce ortosteryczne, którego agonistami są wszystkie leki z tej grupy, oraz miejsce allosteryczne, z którym łączy się głównie escytalopram oraz słabo paroksetyna. Escytalopram, w przeciwieństwie do enancjomeru R, jest również allosterycznym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny (ASRI) - łącząc się z transporterem serotoniny (SERT) w miejscu allosterycznym modyfikuje jego strukturę przestrzenną ułatwiając kolejnym cząsteczkom leku łączenie się z nim w miejscu ortosterycznym (poprzez zmianę struktury konformacyjnej kompleksu SERT-escytalopram) i zmniejsza dysocjację samego siebie z tego miejsca. Natomiast w przypadku podania racematu, enancjomer R cytalopramu hamuje łączenie się escytalopramu z SERT w miejscu allosterycznym – działając w nim wobec niego antagonistycznie, przyspieszając również jego metabolizm, stąd wynika konieczność stosowania dwukrotnie wyższych dawek racematu, w porównaniu do escytalopramu oraz mniejsza sumaryczna aktywność blokowania transportera, co przedkłada się przede wszystkim niższą aktywność farmakologiczną. Powinowactwo escytalopramu do SERT w miejscu ortosterycznym jest około 35-krotnie większe niż R-cytalopramu i 5-krotnie większe w miejscu allosterycznym. Nadmienić należy również, że siła hamowania SERT (wartość K_i dla miejsca ortosterycznego SERT) przez escytalopram, która jest niższa niż paroksetyny, nie jest wyznacznikiem skuteczności przeciwdepresyjnej leku (w przypadku porównywania silnego i słabego inhibitora SERT, którym jest paroksetyna), przy tym samym stopniu okupacji SERT escytalopram powoduje większy wzrost pozakomórkowego stężenia serotoniny niż paroksetyna. Powyższy, unikatowy w tej grupie leków, mechanizm działania escytalopramu manifestuje szybsze o ok. 50%, bardziej selektywne działanie oraz, co najważniejsze, wyższą skuteczność przeciwdepresyjną i przeciwlękową.
Poniższy obrazek przedstawia negatywny wpływ działania R-cytalopramu na kompleks SERT-escytalopram:

Po 6 h od podania 10 mg S-cytalopramu i 20 mg R-cytalopramu okupacja SERT śródmózgowia wynosiła kolejno 80% i 65%, a po 54 h 63% i 49%. Escytalopram czterokrotnie silniej zwiększał aktywność neuronów serotoninowych jąder szwu, a efekt ten był zmniejszany przez R-cytalopram, podobna sytuacja dotyczyła zwiększania stężenia serotoniny w korze czołowej i hipokampie, które występowało szybciej po podaniu escytalopramu. Ponadto escytalopram zwiększał szybkość proliferacji neuronów i powodował wzrost cytogenezy w zakręcie zębatym hipokampa o 57%, po 2 tygodniach stosowania, a efekt ten był hamowany przez R-cytalopram. Escytalopram, w przeciwieństwie do R-cytalopramu, zwiększał również ostrzał neuronów dopaminowych pola brzusznego nakrywki oraz nasilał transmisję sygnałów przez neurony piramidowe w korze czołowej poprzez receptory NMDA. Escytalopram jest również silniejszym agonistą receptorów σ-1 opioidowych (K_i = 100-150 nm), co przekłada się głównie, choć nie tylko, na działanie neuroprotekcyjne, powodując min. poprawę funkcji kognitywnych. Powyższe, istotne zmiany adaptacyjne powodują wyższą i szybszą odpowiedź przeciwdepresyjną escytalopramu.
Poniższy obrazek przedstawia wzrost poziomu pozakomórkowego stężenia serotoniny w korze przedczołowej szczurów po podaniu escytalopramu, paroksetyny i sertraliny (przy tym samym, procentowym stopniu okupacji SERT):

Poniższy obrazek przedstawia procentowy wzrost ostrzału jąder szwu przez serotoninę po podaniu SSRI (kolumny jasne), a następnie podaniu R-cytalopramu (kolumny siwe) świadczący o powinowactwie escytalopramu i paroksetyny do SERT w miejscu allosterycznym:

Poniższy obrazek przedstawia procentową okupację SERT poszczególnych części mózgu (po podaniu 10 mg escytalopramu - stan stacjonarny) w funkcji stężenia leku w osoczu (DRN - jądra szwu, Caudate - jądro ogoniaste, Thalamus - wzgórze, Putamen - skorupa):

Poniższy obrazek przedstawia okupację SERT po podaniu: escytalopramu 10 mg: a) jednorazowo, b) przewlekle. Szczególnie okupowane obszary to kolejno: jądro podstawne, wzgórze i śródmózgowie:

Poniższy obrazek przedstawia zmniejszenie ilości somatoendrycznych autoreceptorów 5-HT_1A w poszczególnych częściach mózgu po przewlekłym podawaniu escytalopramu 10 mg (trójkąty zielone) oraz przed jego podaniem (trójkąty czerwone), świadczące o downregulacji tych receptorów:

Poniższa tabela przedstawia siłę hamowania (powinowactwo) leków z grupy SSRI do poszczególnych transporterów (dla SERT w miejscu ortosterycznym) dla 3H-cytalopramu:

Poniższy obrazek przedstawia korelację pED₅₀(pIC₅₀), czyli siłę inhibicji SERT, z działaniem serotoninergicznym (Hyttel et al. (1992)). Ukazuje on, że escytalopram, mimo nieznacznie niższej wartości inhibicji SERT (IC₅₀), w porównaniu do paroksetyny, wykazuje silniejsze działanie serotoninergiczne:

Poniższy obrazek przedstawia procentowy stopień okupacji SERT przez, kolejno, escytalopram i cytalopram, po podaniu dawki jednorazowej oraz dawek wielokrotnych:

Poniższa tabela przedstawia wybrane parametry farmakodynamiczne i farmakokinetyczne dwóch enancjomerów cytalopramu (dla tych samych ligandów):

Poniższy obrazek przedstawia miejsce wiązania escytalopramu z SERT w miejscu ortosterycznym (w tzw. kieszeni):

Poniższe obrazki przedstawiają sposób wiązania escytalopramu z SERT w miejscach ortosterycznym i allosterycznym:

Poniższy obrazek przedstawia rodzaj oddziaływań międzycząsteczkowych występujących w kompleksie SERT-escytalopram w miejscu ortosterycznym:

Poniższy obrazek przedstawia miejsce wiązania escytalopramu z SERT w miejscu ortosterycznym (żółty model kulkowy escytalopramu), aminokwasy SERT wiążące escytalopram w miejscu allosterycznym (kolor czerwony) oraz aminokwasy SERT zaangażowane w oddziaływanie hydrofobowe pomiędzy miejscem ortosterycznym i allosterycznym, stabilizujące kompleks SERT-escytalopram (dla miejsca ortosterycznego):

Escytalopram jest zarejestrowany w Polsce jako lek w leczeniu depresji, lęku uogólnionego, lęku napadowego (panicznego), w tym z agorafobią, fobii społecznej oraz zaburzenia obsesyjno-kompulsywnego. Dawki zwykle stosowane to 5-20 mg na dobę w jednej dawce.

Escytalopram, w porównaniu do innych leków z grupy SSRI jest lekiem bezpieczniejszym oraz wykazuje wyższą skuteczność przeciwdepresyjną i przeciwlękową, co potwierdza, przytoczona w poprzednim poście, metaanaliza dokonana przez Cipriani et al., do której link znajduje się poniżej:

13 sie 2015

Mirtazapina – czteropierścieniowy lek przeciwdepresyjny

Mirtazapina jest czteropierścieniowym lekiem przeciwdepresyjnym tworzącym wraz z mianseryną jednorodną grupę leków tzw. Noradrenergic and Specific Serotonin Antidepressants (w skrócie NaSSA). W przeciwieństwie do leków przeciwdepresyjnych takich jak TCA, SSRI i SNRI mechanizm działania leków z grupy NaSSA nie polega na hamowaniu wychwytu zwrotnego neuroprzekaźników, lecz na blokowaniu określonych receptorów serotoninowych i noradrenalinowych. Leki te są tym samym pozbawione efektów ubocznych charakterystycznych dla leków z tych grup.

Mirtazapina została zsyntezowana przez koncern farmaceutyczny Organon International i wprowadzona na rynek medyczny w Stanach Zjednoczonych w 1996 roku pod nazwą Remeron i do dziś jest lekiem zarejestrowanym przez FDA do leczenia depresji. W 2004 roku wygasł patent, więc od tego czasu dostępne są generyczne postaci leku.
Mirtazapina powstała jako 6-aza pochdna istniejącej już od dawna na runku farmaceutycznym mianseryny. Nazwa chemiczna mirtazapiny to 1,2,3,4,10,14b-heksahydro-2-metylopirazyno[2,1-α]pirydo[2,3-c]benzazepina i należy ona do grupy związków nazywanych piperazynoazepinami. Mirtazapina jest mieszaniną racemiczną dwóch enancjomerów S-(+) i R-(-), które wykazują nieznacznie różną aktywność farmakologiczną. Poniżej znajdują się wzory strukturalne obydwu enancjomerów:

Głównym mechanizmem działania przeciwdepresyjnego mirtazapiny jest blokowanie (antagonizm) presynaptycznych autoreceptorów α₂_A neuronów noradrenalinowych oraz, w mniejszym stopniu, presynaptycznych heteroreceptorów α₂_A neuronów serotoninowych ośrodkowego układu nerwowego. Działanie noradrenergiczne mirtazapiny jest skutkiem blokowania przez nią terminalnych autoreceptorów α₂_A (znajdujących się na końcach) neuronów noradrenalinowych miejsca sinawego (locus coerelus) i, w mniejszym stopniu, hipokampa, co powoduje zwiększenie (odhamowanie) wydzielania noradrenaliny w przestrzeni synaptycznej i stymulację postsynaptycznych receptorów α₁(znajdujących się na ciałach) neuronów noradrenalinowych, i tym samym nasilenie transmisji noradrenergicznej miejsca sinawego i kory czołowej. Działanie serotoninergiczne mirtazapiny jest dwojakie, pierwsze jest skutkiem blokowania przez nią heteroreceptorów α₂_A (znajdujących się na końcach) neuronów serotoninowych jąder szwu (nuclei raphes), co powoduje zwiększone uwalnianie serotoniny do szczeliny synaptycznej, drugie, prawdopodobnie bardziej istotne, polega na stymulowaniu poprzez odhamowaną noradrenalinę (z blokowania terminalnych autoreceptorów α₂_A) postsynaptycznych receptorów α₁(znajdujących się na ciałach) neuronów serotoninowych jąder szwu i kory czołowej, skutkując zwiększeniem uwalniania serotoniny z zakończeń aksonów i nasileniem ich aktywności. Racemat mirtazapiny jest antagonistą zarówno somatodendrycznych receptorów α₂_A jak i terminalnych autoreceptorów α₂_A. Natomiast enancjomer R jest antagonistą tylko presynaptycznych heteroreceptorów α₂_A. Dodać należy, że długotrwałe blokowanie heteroreceptorów α₂_Aprowadzi do ich downregulacji, w przeciwieństwie do autoreceptorów α₂_A. Brak czasochłonnego zjawiska dwonregulacji autoreceptorów α₂_A, powoduje, że główny efekt działania przeciwdepresyjnego mirtazapiny jest szybszy niż w leków z grupy SSRI/SNRI.
Poniższy obrazek przedstawia poglądowo główny mechanizm działania przeciwdepresyjnego mirtazapiny:

Poniższy film również przedstawia mechanizm działania przeciwdepresyjnego mirtazapiny:

Poniższe obrazki przedstawiają szczegółowo główny mechanizm działania przeciwdepresyjnego mirtazapiny:

Blokowanie autoreceptorów α₂_A powoduje ponadto, że już jednorazowe podanie mirtazapiny powoduje wzrost zewnątrzkomórkowego stężenia kwasu dihydroksyfenylooctowego (DOPAC) stanowiącego marker obecności noradrenaliny w hipokampie i świadczy o tym, że początek działania przeciwdepresyjnego pojawia się już po kilku dniach zażywania leku. Natomiast pełne działanie przeciwdepresyjne (opóźnione przez zjawisko downregulacji heteroreceptorów α₂_A) występuje po ok. 2-3 tygodniach i, jak już wspomniano, jest szybsze niż w przypadku stosowania leków z grupy SNRI/SSRI (wolniejsze zjawisko downregulacji autoreceptorów 5-HT_1A). Stosowanie mirtazapiny nie powoduje ponadto ostrej redukcji pobudliwości neuronów serotoninowych jąder szwu, ale jej zwiększenie, co również partycypuje w szybszym efekcie przeciwdepresyjnym.

Kolejnym, istotnym mechanizmem działania przeciwdepresyjnego (dopaminergicznego) mirtazapiny jest odwrotny agonizm postsynaptycznych receptorów serotoninowych 5HT_2Cznajdujących się na zakończeniach neuronów serotoninowych, który odpowiada za uwalnianie dopaminy i noradrenaliny, głównie, w korze przedczołowej, słabiej w układzie limbicznym i wykazuje pewne działanie prokognitywne. Ponadto blokada receptorów 5HT_2C, powoduje zahamowanie wydzielania leptyny, co skutkuje zwiększeniem łaknienia. Oprócz leków z grupy NaSSA, które są odwrotnymi agonistami receptorów 5HT_2C, istnieje wiele leków blokujących receptory 5HT_2C, ale leki te są antagonistami tych receptorów, co oznacza inną transdukcje sygnału, w przeciwieństwie do odwrotnych agonistów. Poniższy obrazek przedstawia szczegółowo mechanizm blokowania receptorów serotoninowych 5HT_2C:

Innym mechanizmem działania przeciwdepresyjnego mirtazapiny jest również antagonizm postsynaptycznych receptorów serotoninowych 5-HT_2A_,znajdujących się na zakończeniach neuronów serotoninowych. Blokada tych receptorów w korze czołowej stymuluje wydzielanie dopaminy w prążkowiu. Poniższe obrazki przedstawiają szczegółowo mechanizm blokowania receptorów serotoninowych 5-HT_2A:

Antagonizm receptorów 5-HT_2A i odwrotny agonizm receptorów 5-HT_2C odpowiadają za efekt przeciwdepresyjny, przeciwlękowy, uspokajający i promujący sen. Jednocześnie blokada tych receptorów nie powoduje zaburzeń seksualnych i zaburzeń snu, charakterystycznych dla leków z grupy SSRI i SNRI. Ponadto, antagonizm receptorów 5-HT_2A i odwrotny agonizm 5-HT_2C obniża wywoływaną przez stres aktywację osi podwzgórze-przysadka-nadnercza hamując uwalnianie kortykotliberyny w podwzgórzu i tym samym powodując obniżenie poziomu kortyzolu we krwi, co dodatkowo ma wpływ na pozytywną odpowiedź przeciwdepresyjną i wykazuje działanie neuroprotekcyjne. Okazuje się, że regulacja uwalniania dopaminy poprzez antagonizm receptora 5-HT_2A jest dość złożona i zależy od konkretnego obszaru mózgu, miejsca gdzie występują te receptory, pierwotnej ilość dopaminy, uwalnianej serotoniny, a także obecność innych mechanizmów, takich jak antagonizm receptorów dopaminowych D₂. Natomiast odwrotny agonizm receptora 5-HT_2C jest bardziej niezależnie powiązany z uwalnianiem noradrenaliny i dopaminy w korze przedczołowej, w przeciwieństwie do receptora 5-HT_2A. Blokada w/w receptorów powoduje ponadto nasilenie transmisji serotoninergicznej (i pośrednio dopaminergicznej) poprzez postsynaptyczne receptory 5-HT_1A, których mirtazapina jest równocześnie bardzo słabym agonistą.
Mirtazapina blokuje również receptory 5-HT₃ na interneuronach GABA, zwiększa uwalnianie serotoniny, dopaminy, noradrenaliny i acetylocholiny w korze czołowej, co również ma wpływ na jej działanie przeciwdepresyjne oraz powoduje, dodatkowo, działanie prokognitywne. Blokowanie tych receptorów powoduje także działanie przeciwwymiotnie. Poniższe obrazki przedstawiają szczegółowo mechanizm blokowania receptorów serotoninowych 5-HT₃:

Ostatnie badania dowiodły, że mirtazapina działa antynocyceptywnie poprzez modulowanie receptorów opioidowych μ i κ-3 oraz zwiększa stężenie glutaminianu i GABA w jądrze półleżącym i hipokampie. Ponadto przewlekłe podawanie mirtazapiny powoduje zwiększenie stężenia BDNF w mózgu, min. poprzez hamowanie "osi stresu". Te trzy dodatkowe mechanizmy wzmacniają jej działanie przeciwdepresyjne.

Powyższy, wieloreceptorowy mechanizm działania powoduje, że mirtazapina jest wyjątkowo skutecznym lekiem przeciwdepresyjnym, porównywalnym do leków z grupy TCA, zachowując jednocześnie większe bezpieczeństwo stosowania.

Mirtazapina jest również silnym antagonistą receptora histaminowego H₁ odpowiadającego za działanie sedatywne i zwiększające apetyt, co może objawiać się sennością (przemijającą) w dniu następnym i zwiększeniem masy ciała. Te dwa defekty uboczne są w zasadzie jedyną istotną wadą tego leku, aczkolwiek wzrost apetytu może być pozytywnym działaniem mirtazapiny, ponieważ w depresji często występują zaburzenia łaknienia.

Mirtazapina jest lekiem bezpiecznym, nawet stosowanym przez długi okres leczenia, jest ona pozbawiona działania kardiotoksycznego oraz blokującego receptory muskarynowe, które powodują leki z grupy TCA, oraz nie powoduje zaburzeń seksualnych, zaburzeń snu oraz występującego, nierzadko, spłaszczenia afektu (anhedoni) charakterystycznych dla leków z grupy SSRI i SNRI. Innymi, rzadziej występującymi objawami ubocznymi są wyraziste i realne sny.
Siłę blokowania (powinowactwo) receptorów przez mirtazapinę przedstawia poniższa tabela:

Mirtazapina po podaniu doustnym jest szybko wchłaniana z przewodu pokarmowego, C_m_ax wynosi 2 h. Biodostępność wynosi ok. 50% Czas eliminacji wynosi 20-40 h, co pozwala na podawanie leku raz na dobę (najlepiej przed snem). Mirtazapina łączy się z albuminami krwi w ok. 85%. Jest intensywnie metabolizowana przez wątrobę do czterech metabolitów i ulega efektowi pierwszego przejścia. Eliminacja całkowita z moczem i kałem zachodzi po czterech dniach od podania. Metabolizm wątrobowy polega głównie na demetylacji, oksydacji oraz sprzęganiu z kwasem glukoronowym (dla leku pierwotnego). Enzymy wątrobowe CYP 2D6 i CYP 1A2 odpowiadają z powstawanie 8-hydroksymetabolitu, a CYP 3A4 za powstawanie N-demetylo i N-tleno metabolitów. Demetylowany metabolit wykazuje działanie farmakologiczne i ma podobną farmakokinetykę jak sama mirtazapina. Co ciekawe nie ma jasnego powiązania pomiędzy stężeniem mirtazapiny we krwi, a jej działaniem przeciwdepresyjnym, prawdopodobnie nie występuje również zależność dawka-efekt przeciwdepresyjny. Dla dawek zwykle stosowanych (15-45 mg) stężenie we krwi wynosi 5-100 μg/L. Poniższe obrazki przedstawiają parametry farmakokinetyczne poszczególnych enancjomerów i metabolitów mirtazapiny:

Poniższy obrazek przedstawia stężenia mirtazapiny w poszczególnych obszarach mózgu:

Mirtazapina jest zarejestrowana w Polsce jako lek w leczeniu depresji (również ciężkiej), wykazano ponadto jej skuteczność w leczeniu lęku uogólnionego, lęku napadowego (panicznego), w tym z agorafobią oraz częściową skuteczność w leczeniu fobii społecznej oraz zaburzenia obsesyjno-kompulsywnego.
Mirtazapina wykazuje wysoką skuteczność przeciwdepresyjną, porównywalną do leków z grupy TCA oraz wyższą niż leki z grupy SSRI i SNRI. Cipriani et al. dokonał metaanalizy 117 randomizowanych, kontrolowanych placebo badań klinicznych 12 leków przeciwdepresyjnych nowej generacji, wykonanych na 25 928 uczestnikach, w latach 1991-2007, która jednoznacznie wykazała statystycznie najwyższą skuteczność przeciwdepresyjną mirtazapiny, spośród badanych leków. Poniżej znajduje się link do powyższej metaanalizy: