naukowy.eu

13 sie 2015

Mirtazapina – czteropierścieniowy lek przeciwdepresyjny

Mirtazapina jest czteropierścieniowym lekiem przeciwdepresyjnym tworzącym wraz z mianseryną jednorodną grupę leków tzw. Noradrenergic and Specific Serotonin Antidepressants (w skrócie NaSSA). W przeciwieństwie do leków przeciwdepresyjnych takich jak TCA, SSRI i SNRI mechanizm działania leków z grupy NaSSA nie polega na hamowaniu wychwytu zwrotnego neuroprzekaźników, lecz na blokowaniu określonych receptorów serotoninowych i noradrenalinowych. Leki te są tym samym pozbawione efektów ubocznych charakterystycznych dla leków z tych grup.

Mirtazapina została zsyntezowana przez koncern farmaceutyczny Organon International i wprowadzona na rynek medyczny w Stanach Zjednoczonych w 1996 roku pod nazwą Remeron i do dziś jest lekiem zarejestrowanym przez FDA do leczenia depresji. W 2004 roku wygasł patent, więc od tego czasu dostępne są generyczne postaci leku.
Mirtazapina powstała jako 6-aza pochdna istniejącej już od dawna na runku farmaceutycznym mianseryny. Nazwa chemiczna mirtazapiny to 1,2,3,4,10,14b-heksahydro-2-metylopirazyno[2,1-α]pirydo[2,3-c]benzazepina i należy ona do grupy związków nazywanych piperazynoazepinami. Mirtazapina jest mieszaniną racemiczną dwóch enancjomerów S-(+) i R-(-), które wykazują nieznacznie różną aktywność farmakologiczną. Poniżej znajdują się wzory strukturalne obydwu enancjomerów:

Głównym mechanizmem działania przeciwdepresyjnego mirtazapiny jest blokowanie (antagonizm) presynaptycznych autoreceptorów α₂_A neuronów noradrenalinowych oraz, w mniejszym stopniu, presynaptycznych heteroreceptorów α₂_A neuronów serotoninowych ośrodkowego układu nerwowego. Działanie noradrenergiczne mirtazapiny jest skutkiem blokowania przez nią terminalnych autoreceptorów α₂_A (znajdujących się na końcach) neuronów noradrenalinowych miejsca sinawego (locus coerelus) i, w mniejszym stopniu, hipokampa, co powoduje zwiększenie (odhamowanie) wydzielania noradrenaliny w przestrzeni synaptycznej i stymulację postsynaptycznych receptorów α₁(znajdujących się na ciałach) neuronów noradrenalinowych, i tym samym nasilenie transmisji noradrenergicznej miejsca sinawego i kory czołowej. Działanie serotoninergiczne mirtazapiny jest dwojakie, pierwsze jest skutkiem blokowania przez nią heteroreceptorów α₂_A (znajdujących się na końcach) neuronów serotoninowych jąder szwu (nuclei raphes), co powoduje zwiększone uwalnianie serotoniny do szczeliny synaptycznej, drugie, prawdopodobnie bardziej istotne, polega na stymulowaniu poprzez odhamowaną noradrenalinę (z blokowania terminalnych autoreceptorów α₂_A) postsynaptycznych receptorów α₁(znajdujących się na ciałach) neuronów serotoninowych jąder szwu i kory czołowej, skutkując zwiększeniem uwalniania serotoniny z zakończeń aksonów i nasileniem ich aktywności. Racemat mirtazapiny jest antagonistą zarówno somatodendrycznych receptorów α₂_A jak i terminalnych autoreceptorów α₂_A. Natomiast enancjomer R jest antagonistą tylko presynaptycznych heteroreceptorów α₂_A. Dodać należy, że długotrwałe blokowanie heteroreceptorów α₂_Aprowadzi do ich downregulacji, w przeciwieństwie do autoreceptorów α₂_A. Brak czasochłonnego zjawiska dwonregulacji autoreceptorów α₂_A, powoduje, że główny efekt działania przeciwdepresyjnego mirtazapiny jest szybszy niż w leków z grupy SSRI/SNRI.
Poniższy obrazek przedstawia poglądowo główny mechanizm działania przeciwdepresyjnego mirtazapiny:

Poniższy film również przedstawia mechanizm działania przeciwdepresyjnego mirtazapiny:

Poniższe obrazki przedstawiają szczegółowo główny mechanizm działania przeciwdepresyjnego mirtazapiny:

Blokowanie autoreceptorów α₂_A powoduje ponadto, że już jednorazowe podanie mirtazapiny powoduje wzrost zewnątrzkomórkowego stężenia kwasu dihydroksyfenylooctowego (DOPAC) stanowiącego marker obecności noradrenaliny w hipokampie i świadczy o tym, że początek działania przeciwdepresyjnego pojawia się już po kilku dniach zażywania leku. Natomiast pełne działanie przeciwdepresyjne (opóźnione przez zjawisko downregulacji heteroreceptorów α₂_A) występuje po ok. 2-3 tygodniach i, jak już wspomniano, jest szybsze niż w przypadku stosowania leków z grupy SNRI/SSRI (wolniejsze zjawisko downregulacji autoreceptorów 5-HT_1A). Stosowanie mirtazapiny nie powoduje ponadto ostrej redukcji pobudliwości neuronów serotoninowych jąder szwu, ale jej zwiększenie, co również partycypuje w szybszym efekcie przeciwdepresyjnym.

Kolejnym, istotnym mechanizmem działania przeciwdepresyjnego (dopaminergicznego) mirtazapiny jest odwrotny agonizm postsynaptycznych receptorów serotoninowych 5HT_2Cznajdujących się na zakończeniach neuronów serotoninowych, który odpowiada za uwalnianie dopaminy i noradrenaliny, głównie, w korze przedczołowej, słabiej w układzie limbicznym i wykazuje pewne działanie prokognitywne. Ponadto blokada receptorów 5HT_2C, powoduje zahamowanie wydzielania leptyny, co skutkuje zwiększeniem łaknienia. Oprócz leków z grupy NaSSA, które są odwrotnymi agonistami receptorów 5HT_2C, istnieje wiele leków blokujących receptory 5HT_2C, ale leki te są antagonistami tych receptorów, co oznacza inną transdukcje sygnału, w przeciwieństwie do odwrotnych agonistów. Poniższy obrazek przedstawia szczegółowo mechanizm blokowania receptorów serotoninowych 5HT_2C:

Innym mechanizmem działania przeciwdepresyjnego mirtazapiny jest również antagonizm postsynaptycznych receptorów serotoninowych 5-HT_2A_,znajdujących się na zakończeniach neuronów serotoninowych. Blokada tych receptorów w korze czołowej stymuluje wydzielanie dopaminy w prążkowiu. Poniższe obrazki przedstawiają szczegółowo mechanizm blokowania receptorów serotoninowych 5-HT_2A:

Antagonizm receptorów 5-HT_2A i odwrotny agonizm receptorów 5-HT_2C odpowiadają za efekt przeciwdepresyjny, przeciwlękowy, uspokajający i promujący sen. Jednocześnie blokada tych receptorów nie powoduje zaburzeń seksualnych i zaburzeń snu, charakterystycznych dla leków z grupy SSRI i SNRI. Ponadto, antagonizm receptorów 5-HT_2A i odwrotny agonizm 5-HT_2C obniża wywoływaną przez stres aktywację osi podwzgórze-przysadka-nadnercza hamując uwalnianie kortykotliberyny w podwzgórzu i tym samym powodując obniżenie poziomu kortyzolu we krwi, co dodatkowo ma wpływ na pozytywną odpowiedź przeciwdepresyjną i wykazuje działanie neuroprotekcyjne. Okazuje się, że regulacja uwalniania dopaminy poprzez antagonizm receptora 5-HT_2A jest dość złożona i zależy od konkretnego obszaru mózgu, miejsca gdzie występują te receptory, pierwotnej ilość dopaminy, uwalnianej serotoniny, a także obecność innych mechanizmów, takich jak antagonizm receptorów dopaminowych D₂. Natomiast odwrotny agonizm receptora 5-HT_2C jest bardziej niezależnie powiązany z uwalnianiem noradrenaliny i dopaminy w korze przedczołowej, w przeciwieństwie do receptora 5-HT_2A. Blokada w/w receptorów powoduje ponadto nasilenie transmisji serotoninergicznej (i pośrednio dopaminergicznej) poprzez postsynaptyczne receptory 5-HT_1A, których mirtazapina jest równocześnie bardzo słabym agonistą.
Mirtazapina blokuje również receptory 5-HT₃ na interneuronach GABA, zwiększa uwalnianie serotoniny, dopaminy, noradrenaliny i acetylocholiny w korze czołowej, co również ma wpływ na jej działanie przeciwdepresyjne oraz powoduje, dodatkowo, działanie prokognitywne. Blokowanie tych receptorów powoduje także działanie przeciwwymiotnie. Poniższe obrazki przedstawiają szczegółowo mechanizm blokowania receptorów serotoninowych 5-HT₃:

Ostatnie badania dowiodły, że mirtazapina działa antynocyceptywnie poprzez modulowanie receptorów opioidowych μ i κ-3 oraz zwiększa stężenie glutaminianu i GABA w jądrze półleżącym i hipokampie. Ponadto przewlekłe podawanie mirtazapiny powoduje zwiększenie stężenia BDNF w mózgu, min. poprzez hamowanie "osi stresu". Te trzy dodatkowe mechanizmy wzmacniają jej działanie przeciwdepresyjne.

Powyższy, wieloreceptorowy mechanizm działania powoduje, że mirtazapina jest wyjątkowo skutecznym lekiem przeciwdepresyjnym, porównywalnym do leków z grupy TCA, zachowując jednocześnie większe bezpieczeństwo stosowania.

Mirtazapina jest również silnym antagonistą receptora histaminowego H₁ odpowiadającego za działanie sedatywne i zwiększające apetyt, co może objawiać się sennością (przemijającą) w dniu następnym i zwiększeniem masy ciała. Te dwa defekty uboczne są w zasadzie jedyną istotną wadą tego leku, aczkolwiek wzrost apetytu może być pozytywnym działaniem mirtazapiny, ponieważ w depresji często występują zaburzenia łaknienia.

Mirtazapina jest lekiem bezpiecznym, nawet stosowanym przez długi okres leczenia, jest ona pozbawiona działania kardiotoksycznego oraz blokującego receptory muskarynowe, które powodują leki z grupy TCA, oraz nie powoduje zaburzeń seksualnych, zaburzeń snu oraz występującego, nierzadko, spłaszczenia afektu (anhedoni) charakterystycznych dla leków z grupy SSRI i SNRI. Innymi, rzadziej występującymi objawami ubocznymi są wyraziste i realne sny.
Siłę blokowania (powinowactwo) receptorów przez mirtazapinę przedstawia poniższa tabela:

Mirtazapina po podaniu doustnym jest szybko wchłaniana z przewodu pokarmowego, C_m_ax wynosi 2 h. Biodostępność wynosi ok. 50% Czas eliminacji wynosi 20-40 h, co pozwala na podawanie leku raz na dobę (najlepiej przed snem). Mirtazapina łączy się z albuminami krwi w ok. 85%. Jest intensywnie metabolizowana przez wątrobę do czterech metabolitów i ulega efektowi pierwszego przejścia. Eliminacja całkowita z moczem i kałem zachodzi po czterech dniach od podania. Metabolizm wątrobowy polega głównie na demetylacji, oksydacji oraz sprzęganiu z kwasem glukoronowym (dla leku pierwotnego). Enzymy wątrobowe CYP 2D6 i CYP 1A2 odpowiadają z powstawanie 8-hydroksymetabolitu, a CYP 3A4 za powstawanie N-demetylo i N-tleno metabolitów. Demetylowany metabolit wykazuje działanie farmakologiczne i ma podobną farmakokinetykę jak sama mirtazapina. Co ciekawe nie ma jasnego powiązania pomiędzy stężeniem mirtazapiny we krwi, a jej działaniem przeciwdepresyjnym, prawdopodobnie nie występuje również zależność dawka-efekt przeciwdepresyjny. Dla dawek zwykle stosowanych (15-45 mg) stężenie we krwi wynosi 5-100 μg/L. Poniższe obrazki przedstawiają parametry farmakokinetyczne poszczególnych enancjomerów i metabolitów mirtazapiny:

Poniższy obrazek przedstawia stężenia mirtazapiny w poszczególnych obszarach mózgu:

Mirtazapina jest zarejestrowana w Polsce jako lek w leczeniu depresji (również ciężkiej), wykazano ponadto jej skuteczność w leczeniu lęku uogólnionego, lęku napadowego (panicznego), w tym z agorafobią oraz częściową skuteczność w leczeniu fobii społecznej oraz zaburzenia obsesyjno-kompulsywnego.
Mirtazapina wykazuje wysoką skuteczność przeciwdepresyjną, porównywalną do leków z grupy TCA oraz wyższą niż leki z grupy SSRI i SNRI. Cipriani et al. dokonał metaanalizy 117 randomizowanych, kontrolowanych placebo badań klinicznych 12 leków przeciwdepresyjnych nowej generacji, wykonanych na 25 928 uczestnikach, w latach 1991-2007, która jednoznacznie wykazała statystycznie najwyższą skuteczność przeciwdepresyjną mirtazapiny, spośród badanych leków. Poniżej znajduje się link do powyższej metaanalizy:

12 sie 2015

Elektryczny moment dipolowy

Elektryczny moment dipolowy jest wektorową wielkością fizyczną, która opisuje dipol. Dipol jest układem ładunków elektrycznych o tej samej wartości lecz posiadających przeciwny znak. Elektryczny moment dipolowy μ wyraża się za pomocą równania:

gdzie q jest wartością elektrycznych ładunków punktowych, l odległością pomiędzy ładunkami. Wektor l ma zwrot od ładunku dodatniego do ujemnego. Gdy cząsteczka zawiera więcej atomów jej całkowity elektryczny moment dipolowy jest wektorową sumą wszystkich elektrycznych momentów dipolowych poszczególnych atomów i elektrycznych momentów dipolowych pochodzących od par atomów. Elektryczny moment dipolowy zależy od kształtu cząsteczki (np. cząsteczka CO2 posiada zerową wartość momentu dipolowego, natomiast cząsteczka SO2 posiada wypadkowy moment dipolowy o wartości 1.7 D).

Jednostką układu SI, za pomocą której wyrażany jest elektryczny moment dipolowy jest C·m (kulomb·metr), gdzie C = 6.24150·10¹⁸ e. Często stosowaną zamiennie jednostką elektrycznego momentu dipolowego jest debaj (D), który ma wartość równą 3.33564·10^-30 C·m.

Energia potencjalna oddziaływania dwóch dipoli elektrycznych o momentach dipolowych μ₁ i μ₂, które znajdują się w odległości r wyraża się równaniem (ε_o – przenikalność dielektryczna późni):

dla oddziaływania krańców dipoli o różnoimiennym ładunku, oraz:

dla oddziaływania bocznego dipoli, tak, że nakładają się na siebie ładunki różnoimienne. Dla analogicznego oddziaływania dipoli lecz nakładania się równoimiennych ładunków energia potencjalna ma ten sam wyraz, lecz przeciwny znak.

Oddziaływanie jon-dipol występuje pomiędzy jonem a cząsteczką polarną. Energię potencjalna oddziaływań pomiędzy jonem o ładunku q będącym w odległości r od dipola μ opisuje równanie:

Jest ono spełnione tylko wtedy, gdy jon i dipol leżą wzdłuż tej samej osi. Oddziaływanie przyciągające odpowiada za rozpuszczanie związków jonowych w rozpuszczalnikach polarnych.

Jeżeli cząstka posiadająca ładunek, na przykład kation zbliży się do cząstki obojętnej, to może zmienić jej gęstość elektronową, cząstka ta uzyskuje wtedy indukowany moment dipolowy. Energię potencjalną oddziaływania obydwu cząstek opisuje równanie:

gdzie α jest polaryzowalnością o wymiarze m³ opisaną równaniem:

gdzie α' jest polaryzowalnością o wymiarze C·m²·V^-1.

Również cząsteczka posiadająca moment dipolowy może powodować w cząsteczce obojętnej indukowany moment dipolowy. Energia potencjalna takiego oddziaływania opisana jest równaniem:

gdzie α jest polaryzowalnością cząsteczki niepolarnej, μ jest momentem dipolowym cząsteczki polarnej.

Energia potencjalna dla oddziaływań jon-dipol indukowany i dipol-dipol indukowany nie zależy od temperatury. Oddziaływania jon-dipol indukowany i dipol-dipol indukowany są słabe w porównaniu z oddziaływaniami jon-dipol.

Polaryzowalność jest to wielkość fizyczna określająca zdolność odkształcenia rozkładu ładunku w cząsteczce pod wpływem zewnętrznego pola elektrycznego, definiuje się ją jako współczynnik proporcjonalności pomiędzy natężeniem tego pola a elektrycznym momentem dipolowym przez to pole indukowanym. Zależność tą opisuje równanie:

gdzie E jest natężeniem zewnętrznego pola elektrycznego, α jest polaryzowalnością. Polaryzowalność jest na ogół wielkością anizotropową tj. zależną od orientacji osi cząsteczki względem kierunku pola.

Zmiana polaryzacji powoduje powstawanie indukowanego indukowanego elektrycznego momentu dipolowego. Całkowita polaryzowalność α jest sumą polaryzowalności elektronowej α_e, jonowej α_a i polaryzacji orientacyjnej (dipolowej) α_o:

Polaryzowalność elektronowa α_e określa zdolność do deformacji powłoki elektronowej atomu pod wpływem zewnętrznego pola elektrycznego. Polaryzowalność elektronową dla niespolaryzowanych cząsteczek opisuje równanie:

gdzie e jest ładunkiem elektronu, m jego masą, ω₀ jest częstością własną (rezonansową) elektronu związanego atomem.

Polaryzowalność jonowa α_j jest związana z przesunięciem w różne strony jonów dodatnich i ujemnych w polu elektrycznym, wskutek czego w sieci krystalicznej powstaje elektryczny moment dipolowy. Polaryzowalność związków jonowych opisuje równanie:

gdzie N jest ilością cząsteczek w jednostce objętości, q ładunkiem jonu zaś u całkowitym przemieszczeniem jonów dodatnich i ujemnych.

Polaryzowalność orientacyjna (dipolowa) αo związana jest ze zjawiskiem ustawienia przez zewnętrzne pole elektryczne trwałych dipoli w substancji polarnej zgodnie z kierunkiem linii sił pola. Polaryzowalność orientacyjną dla cząsteczek posiadających trwały moment dipolowy określa równanie:

gdzie μ jest elektrycznym momentem dipolowym cząsteczki, k_B stałą Boltzmana, T temperaturą.

Polaryzowalność orientacyjna występuje dla niskich częstości, do mikrofalowych, natomiast polaryzowalność elektronowa występuje dla najszerszej granicy częstości od zakresu widzialnego do nadfioletu. Wysokie częstości drgań powodują, że dipole nie nadążają za zmianami pola elektrycznego. Elektrony są najlżejsze i nadążają za tymi zmianami, stąd dla częstości optycznych występuje wyłącznie polaryzacja elektronowa. Do opisu ilościowego polaryzacji dielektryka stosuje się wektor polaryzacji określony równaniem:

gdzie: p_ei jest momentem elektrycznym i-tego dipola, V objętością dielektryka, N liczbą cząsteczek dipola w tej objętości.

Z polaryzowalnością ściśle wiążą się wielkości takie jak przenikalność dielektryczna oraz współczynnik załamania światła.

Dla atomów, których elektrony są słabiej związane z jądrem polaryzowalność jest większa, nierzadko elektrony walencyjne mają największy wkład do polaryzowalności, tak więc im większy atom, tym większe prawdopodobieństwo jego polaryzacji. Dla cząsteczki indukowany moment dipolowy jest wielkością tensorową ponieważ nie jest on równoległy do natężenia pola elektrycznego. Dzięki istnieniu zjawiska polaryzowalności możliwe jest wykonanie widm spektroskopowych cząsteczek, które nie posiadają trwałego elektrycznego momentu dipolowego – zajmuje się tym spektroskopia Ramana.

Elektryczny moment dipolowy obliczany jest metodami chemii kwantowej jako średnia wartość momentu dipolowego w danym stanie, zgodnie z I postulatem mechaniki kwantowej, który mówi o tym, że stan cząstki określa funkcja falowa:

zależna od położenia x i czasu t. Operator momentu dipolowego i sam moment dipolowy nie zależą od wyboru układu współrzędnych tylko w przypadku molekuły obojętnej.

W metodzie Hartree-Focka elektryczny moment dipolowy jest sumą momentu dipolowego jąder i elektronów. Moment dipolowy jądra oblicza się stosując przybliżenie Borna-Oppenheimera, a moment dipolowy elektronów zgodnie z regułami Slatera-Condona. Polaryzowalność dipolową można obliczyć dwiema metodami:

metodą sumy po stanach – polaryzowalność dipolową oblicza się stosując rachunek zaburzeń. Równanie energii n-stanu cząstki w jednorodnym polu elektrycznym zawiera człony energii cząstki, na którą nie działa pole elektryczne, człon energii oddziaływania pola elektrycznego z trwałym momentem dipolowym cząsteczki oraz energię oddziaływania pola elektrycznego z indukowanym momentem dipolowym
metodą pola skończonego – wykonuje się obliczenia energii a z niej polaryzowalności, następnie wybiera się układ współrzędnych i przykłada pole. Realizacją sposobu tych obliczeń jest dodanie do hamiltonianu członu -μF, czyli uwzględnienie położenia układu w jednorodnym polu elektrycznym. Pewnym paradoksem obliczeń teoretycznych polaryzowalności jest fakt, że użycie bardzo dobrej bazy funkcyjnej nie daje wcale lepszych wartości, wręcz przeciwnie. Powodem jest dodany do hamiltonianu operator oddziaływania z polem elektrycznym. Tak więc obliczenia polaryzowalności w niezbyt dobrej bazie funkcyjnej dają przeważnie dość dobre wartości. Tak jest w przypadku obliczeń wariacyjnych. W przypadku obliczeń perturbacyjnych do drugiego rzędu sytuacja ta nie pojawia się. Poprawka trzeciego rzędu może dawać już pogorszenie wyników obliczenia polaryzowalności w bardzo dobrej bazie funkcyjnej.

Literatura:

1. K. Pigoń, Z. Ruziewicz: Chemia fizyczna T. 2 Fizykochemia molekularna, Wydawnictwo Naukowe PWN, 2011

2. L. Piela: Idee chemii kwantowej, Wydawnictwo Naukowe PWN, 2011