naukowy.eu: 08/20/15

Od wyłonienia się stereochemii jako dziedziny chemii organicznej zaczęto zdawać sobie sprawę, że również w farmakoterapii istnieją leki, pozornie identyczne, jeśli chodzi o właściwości chemiczne i fizyczne, choć w rzeczywistości różniące się aktywnością farmakologiczną. Enancjomery, bo o nich będzie mowa, mogą różnić się farmakodynamiką, farmakokinetyką oraz profilem działań niepożądanych. Zastosowanie syntezy enancjoselektywnej (asymetrycznej) dało nowe możliwości tworzenia określonych enancjomerów, a enancjoseparacja pozwoliła na rozdział mieszanin racemicznych istniejących już związków na poszczególne enancjomery, otworzyło to nowe perspektywy na skuteczniejsze i bezpieczniejsze leczenie określonych schorzeń. Te implikacje są oczywistą konsekwencją faktu, iż organizm ludzki cechuje pewna stereoselektywność. Dotyczy to kanałów jonowych, enzymów i receptorów. Nadmienić należy, że pojęcia konfiguracji absolutnej i skręcalności optycznej są różnymi właściwościami enancjomerów, nie zawsze ze sobą korelującymi.
Zastosowanie enancjomerów daje możliwość stosowania mniejszych dawek, zwiększenia skuteczności pojedynczej dawki, uniknięcie interakcji lekowych i toksyczności nieaktywnych enancjomerów i metabolitów. Działanie farmakologiczne racematu jest wypadkową działania poszczególnych enancjomerów, nierzadko konkurujących ze sobą w trakcie łączenia z określonymi miejscami docelowymi.
Przykładami leków psychotropowych występujących w postaci równomolowej mieszaniny enancjomerów (racematu) są: tiorydazyna, trimipramina, mianseryna, mirtazapina, wenlafaksyna, milnacypran, reboksetyna oraz leki z grupy SSRI (fluoksetyna, fluwoksamina, cytalopram). Enancjomery powyższych związków różnią się między sobą między innymi powinowactwem do receptorów oraz zdolnością inhibicji izoenzymu cytochromu P-450. Na przykład, enancjomer S mianseryny jest silniejszym inhibitorem wychwytu zwrotnego noradrenaliny, wykazuje większe powinowactwo do autoreceptorów α₂-noradrenalinowych i serotoninowych, z wyjątkiem receptora 5-HT₃, w porównaniu z enancjomerem R. Natomiast metabolizm wenlafaksyny jest zależny od stężenia leku w surowicy: przy niskim stężeniu wenlafaksyny enancjomer S jest metabolizowany przez izoenzym CYP 2D6 w większym stopniu niż enancjomer R, przy wysokim stężeniu leku sytuacja jest odwrotna.
Wszystkie leki z grupy SSRI posiadają chiralną strukturę, z czego fluwoksamina, fluoksetyna i cytalopram są mieszaninami racemicznymi, a paroksetyna, sertralina i escytalopram są enancjomerami. W przypadku fluoksetyny enancjomery S i R oraz enancjomer S norfluoksetyny (metabolit fluoksetyny) jednakowo silnie blokują wychwyt zwrotny serotoniny (poprzez inhibicję SERT) oraz różnią się okresem półtrwania. R-fluoksetyna jest jedynym agonistą receptora 5-HT_2C.

Najbardziej znamiennym przykładem zastosowania tylko jednego enancjomeru w psychiatrii jest enancjomer S cytalopramu – nazwany, po prostu, escytalopramem. Badania dowiodły istnienie istotnych różnic w farmakodynamice obydwu enancjomerów cytalopramu, co ma swoje implikacje – głównie wyższą selektywność i siłę hamowania SERT. Poniżej znajdują się wzory strukturalne obydwu enancjomerów:

Ludzki transporter serotoniny (SERT) posiada dwa miejsca wiązania się z lekami z grupy SSRI, miejsce ortosteryczne, którego agonistami są wszystkie leki z tej grupy, oraz miejsce allosteryczne, z którym łączy się głównie escytalopram oraz słabo paroksetyna. Escytalopram, w przeciwieństwie do enancjomeru R, jest również allosterycznym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny (ASRI) - łącząc się z transporterem serotoniny (SERT) w miejscu allosterycznym modyfikuje jego strukturę przestrzenną ułatwiając kolejnym cząsteczkom leku łączenie się z nim w miejscu ortosterycznym (poprzez zmianę struktury konformacyjnej kompleksu SERT-escytalopram) i zmniejsza dysocjację samego siebie z tego miejsca. Natomiast w przypadku podania racematu, enancjomer R cytalopramu hamuje łączenie się escytalopramu z SERT w miejscu allosterycznym – działając w nim wobec niego antagonistycznie, przyspieszając również jego metabolizm, stąd wynika konieczność stosowania dwukrotnie wyższych dawek racematu, w porównaniu do escytalopramu oraz mniejsza sumaryczna aktywność blokowania transportera, co przedkłada się przede wszystkim niższą aktywność farmakologiczną. Powinowactwo escytalopramu do SERT w miejscu ortosterycznym jest około 35-krotnie większe niż R-cytalopramu i 5-krotnie większe w miejscu allosterycznym. Nadmienić należy również, że siła hamowania SERT (wartość K_i dla miejsca ortosterycznego SERT) przez escytalopram, która jest niższa niż paroksetyny, nie jest wyznacznikiem skuteczności przeciwdepresyjnej leku (w przypadku porównywania silnego i słabego inhibitora SERT, którym jest paroksetyna), przy tym samym stopniu okupacji SERT escytalopram powoduje większy wzrost pozakomórkowego stężenia serotoniny niż paroksetyna. Powyższy, unikatowy w tej grupie leków, mechanizm działania escytalopramu manifestuje szybsze o ok. 50%, bardziej selektywne działanie oraz, co najważniejsze, wyższą skuteczność przeciwdepresyjną i przeciwlękową.
Poniższy obrazek przedstawia negatywny wpływ działania R-cytalopramu na kompleks SERT-escytalopram:

Po 6 h od podania 10 mg S-cytalopramu i 20 mg R-cytalopramu okupacja SERT śródmózgowia wynosiła kolejno 80% i 65%, a po 54 h 63% i 49%. Escytalopram czterokrotnie silniej zwiększał aktywność neuronów serotoninowych jąder szwu, a efekt ten był zmniejszany przez R-cytalopram, podobna sytuacja dotyczyła zwiększania stężenia serotoniny w korze czołowej i hipokampie, które występowało szybciej po podaniu escytalopramu. Ponadto escytalopram zwiększał szybkość proliferacji neuronów i powodował wzrost cytogenezy w zakręcie zębatym hipokampa o 57%, po 2 tygodniach stosowania, a efekt ten był hamowany przez R-cytalopram. Escytalopram, w przeciwieństwie do R-cytalopramu, zwiększał również ostrzał neuronów dopaminowych pola brzusznego nakrywki oraz nasilał transmisję sygnałów przez neurony piramidowe w korze czołowej poprzez receptory NMDA. Escytalopram jest również silniejszym agonistą receptorów σ-1 opioidowych (K_i = 100-150 nm), co przekłada się głównie, choć nie tylko, na działanie neuroprotekcyjne, powodując min. poprawę funkcji kognitywnych. Powyższe, istotne zmiany adaptacyjne powodują wyższą i szybszą odpowiedź przeciwdepresyjną escytalopramu.
Poniższy obrazek przedstawia wzrost poziomu pozakomórkowego stężenia serotoniny w korze przedczołowej szczurów po podaniu escytalopramu, paroksetyny i sertraliny (przy tym samym, procentowym stopniu okupacji SERT):

Poniższy obrazek przedstawia procentowy wzrost ostrzału jąder szwu przez serotoninę po podaniu SSRI (kolumny jasne), a następnie podaniu R-cytalopramu (kolumny siwe) świadczący o powinowactwie escytalopramu i paroksetyny do SERT w miejscu allosterycznym:

Poniższy obrazek przedstawia procentową okupację SERT poszczególnych części mózgu (po podaniu 10 mg escytalopramu - stan stacjonarny) w funkcji stężenia leku w osoczu (DRN - jądra szwu, Caudate - jądro ogoniaste, Thalamus - wzgórze, Putamen - skorupa):

Poniższy obrazek przedstawia okupację SERT po podaniu: escytalopramu 10 mg: a) jednorazowo, b) przewlekle. Szczególnie okupowane obszary to kolejno: jądro podstawne, wzgórze i śródmózgowie:

Poniższy obrazek przedstawia zmniejszenie ilości somatoendrycznych autoreceptorów 5-HT_1A w poszczególnych częściach mózgu po przewlekłym podawaniu escytalopramu 10 mg (trójkąty zielone) oraz przed jego podaniem (trójkąty czerwone), świadczące o downregulacji tych receptorów:

Poniższa tabela przedstawia siłę hamowania (powinowactwo) leków z grupy SSRI do poszczególnych transporterów (dla SERT w miejscu ortosterycznym) dla 3H-cytalopramu:

Poniższy obrazek przedstawia korelację pED₅₀(pIC₅₀), czyli siłę inhibicji SERT, z działaniem serotoninergicznym (Hyttel et al. (1992)). Ukazuje on, że escytalopram, mimo nieznacznie niższej wartości inhibicji SERT (IC₅₀), w porównaniu do paroksetyny, wykazuje silniejsze działanie serotoninergiczne:

Poniższy obrazek przedstawia procentowy stopień okupacji SERT przez, kolejno, escytalopram i cytalopram, po podaniu dawki jednorazowej oraz dawek wielokrotnych:

Poniższa tabela przedstawia wybrane parametry farmakodynamiczne i farmakokinetyczne dwóch enancjomerów cytalopramu (dla tych samych ligandów):

Poniższy obrazek przedstawia miejsce wiązania escytalopramu z SERT w miejscu ortosterycznym (w tzw. kieszeni):

Poniższe obrazki przedstawiają sposób wiązania escytalopramu z SERT w miejscach ortosterycznym i allosterycznym:

Poniższy obrazek przedstawia rodzaj oddziaływań międzycząsteczkowych występujących w kompleksie SERT-escytalopram w miejscu ortosterycznym:

Poniższy obrazek przedstawia miejsce wiązania escytalopramu z SERT w miejscu ortosterycznym (żółty model kulkowy escytalopramu), aminokwasy SERT wiążące escytalopram w miejscu allosterycznym (kolor czerwony) oraz aminokwasy SERT zaangażowane w oddziaływanie hydrofobowe pomiędzy miejscem ortosterycznym i allosterycznym, stabilizujące kompleks SERT-escytalopram (dla miejsca ortosterycznego):

Escytalopram jest zarejestrowany w Polsce jako lek w leczeniu depresji, lęku uogólnionego, lęku napadowego (panicznego), w tym z agorafobią, fobii społecznej oraz zaburzenia obsesyjno-kompulsywnego. Dawki zwykle stosowane to 5-20 mg na dobę w jednej dawce.

Escytalopram, w porównaniu do innych leków z grupy SSRI jest lekiem bezpieczniejszym oraz wykazuje wyższą skuteczność przeciwdepresyjną i przeciwlękową, co potwierdza, przytoczona w poprzednim poście, metaanaliza dokonana przez Cipriani et al., do której link znajduje się poniżej:

naukowy.eu

20 sie 2015

Enancjomery w neuropsychofarmakologii na przykładzie escytalopramu