naukowy.eu: Mirtazapina – czteropierścieniowy lek przeciwdepresyjny

Mirtazapina jest czteropierścieniowym lekiem przeciwdepresyjnym tworzącym wraz z mianseryną jednorodną grupę leków tzw. Noradrenergic and Specific Serotonin Antidepressants (w skrócie NaSSA). W przeciwieństwie do leków przeciwdepresyjnych takich jak TCA, SSRI i SNRI mechanizm działania leków z grupy NaSSA nie polega na hamowaniu wychwytu zwrotnego neuroprzekaźników, lecz na blokowaniu określonych receptorów serotoninowych i noradrenalinowych. Leki te są tym samym pozbawione efektów ubocznych charakterystycznych dla leków z tych grup.

Mirtazapina została zsyntezowana przez koncern farmaceutyczny Organon International i wprowadzona na rynek medyczny w Stanach Zjednoczonych w 1996 roku pod nazwą Remeron i do dziś jest lekiem zarejestrowanym przez FDA do leczenia depresji. W 2004 roku wygasł patent, więc od tego czasu dostępne są generyczne postaci leku.
Mirtazapina powstała jako 6-aza pochdna istniejącej już od dawna na runku farmaceutycznym mianseryny. Nazwa chemiczna mirtazapiny to 1,2,3,4,10,14b-heksahydro-2-metylopirazyno[2,1-α]pirydo[2,3-c]benzazepina i należy ona do grupy związków nazywanych piperazynoazepinami. Mirtazapina jest mieszaniną racemiczną dwóch enancjomerów S-(+) i R-(-), które wykazują nieznacznie różną aktywność farmakologiczną. Poniżej znajdują się wzory strukturalne obydwu enancjomerów:

Głównym mechanizmem działania przeciwdepresyjnego mirtazapiny jest blokowanie (antagonizm) presynaptycznych autoreceptorów α₂_A neuronów noradrenalinowych oraz, w mniejszym stopniu, presynaptycznych heteroreceptorów α₂_A neuronów serotoninowych ośrodkowego układu nerwowego. Działanie noradrenergiczne mirtazapiny jest skutkiem blokowania przez nią terminalnych autoreceptorów α₂_A (znajdujących się na końcach) neuronów noradrenalinowych miejsca sinawego (locus coerelus) i, w mniejszym stopniu, hipokampa, co powoduje zwiększenie (odhamowanie) wydzielania noradrenaliny w przestrzeni synaptycznej i stymulację postsynaptycznych receptorów α₁(znajdujących się na ciałach) neuronów noradrenalinowych, i tym samym nasilenie transmisji noradrenergicznej miejsca sinawego i kory czołowej. Działanie serotoninergiczne mirtazapiny jest dwojakie, pierwsze jest skutkiem blokowania przez nią heteroreceptorów α₂_A (znajdujących się na końcach) neuronów serotoninowych jąder szwu (nuclei raphes), co powoduje zwiększone uwalnianie serotoniny do szczeliny synaptycznej, drugie, prawdopodobnie bardziej istotne, polega na stymulowaniu poprzez odhamowaną noradrenalinę (z blokowania terminalnych autoreceptorów α₂_A) postsynaptycznych receptorów α₁(znajdujących się na ciałach) neuronów serotoninowych jąder szwu i kory czołowej, skutkując zwiększeniem uwalniania serotoniny z zakończeń aksonów i nasileniem ich aktywności. Racemat mirtazapiny jest antagonistą zarówno somatodendrycznych receptorów α₂_A jak i terminalnych autoreceptorów α₂_A. Natomiast enancjomer R jest antagonistą tylko presynaptycznych heteroreceptorów α₂_A. Dodać należy, że długotrwałe blokowanie heteroreceptorów α₂_Aprowadzi do ich downregulacji, w przeciwieństwie do autoreceptorów α₂_A. Brak czasochłonnego zjawiska dwonregulacji autoreceptorów α₂_A, powoduje, że główny efekt działania przeciwdepresyjnego mirtazapiny jest szybszy niż w leków z grupy SSRI/SNRI.
Poniższy obrazek przedstawia poglądowo główny mechanizm działania przeciwdepresyjnego mirtazapiny:

Poniższy film również przedstawia mechanizm działania przeciwdepresyjnego mirtazapiny:

Poniższe obrazki przedstawiają szczegółowo główny mechanizm działania przeciwdepresyjnego mirtazapiny:

Blokowanie autoreceptorów α₂_A powoduje ponadto, że już jednorazowe podanie mirtazapiny powoduje wzrost zewnątrzkomórkowego stężenia kwasu dihydroksyfenylooctowego (DOPAC) stanowiącego marker obecności noradrenaliny w hipokampie i świadczy o tym, że początek działania przeciwdepresyjnego pojawia się już po kilku dniach zażywania leku. Natomiast pełne działanie przeciwdepresyjne (opóźnione przez zjawisko downregulacji heteroreceptorów α₂_A) występuje po ok. 2-3 tygodniach i, jak już wspomniano, jest szybsze niż w przypadku stosowania leków z grupy SNRI/SSRI (wolniejsze zjawisko downregulacji autoreceptorów 5-HT_1A). Stosowanie mirtazapiny nie powoduje ponadto ostrej redukcji pobudliwości neuronów serotoninowych jąder szwu, ale jej zwiększenie, co również partycypuje w szybszym efekcie przeciwdepresyjnym.

Kolejnym, istotnym mechanizmem działania przeciwdepresyjnego (dopaminergicznego) mirtazapiny jest odwrotny agonizm postsynaptycznych receptorów serotoninowych 5HT_2Cznajdujących się na zakończeniach neuronów serotoninowych, który odpowiada za uwalnianie dopaminy i noradrenaliny, głównie, w korze przedczołowej, słabiej w układzie limbicznym i wykazuje pewne działanie prokognitywne. Ponadto blokada receptorów 5HT_2C, powoduje zahamowanie wydzielania leptyny, co skutkuje zwiększeniem łaknienia. Oprócz leków z grupy NaSSA, które są odwrotnymi agonistami receptorów 5HT_2C, istnieje wiele leków blokujących receptory 5HT_2C, ale leki te są antagonistami tych receptorów, co oznacza inną transdukcje sygnału, w przeciwieństwie do odwrotnych agonistów. Poniższy obrazek przedstawia szczegółowo mechanizm blokowania receptorów serotoninowych 5HT_2C:

Innym mechanizmem działania przeciwdepresyjnego mirtazapiny jest również antagonizm postsynaptycznych receptorów serotoninowych 5-HT_2A_,znajdujących się na zakończeniach neuronów serotoninowych. Blokada tych receptorów w korze czołowej stymuluje wydzielanie dopaminy w prążkowiu. Poniższe obrazki przedstawiają szczegółowo mechanizm blokowania receptorów serotoninowych 5-HT_2A:

Antagonizm receptorów 5-HT_2A i odwrotny agonizm receptorów 5-HT_2C odpowiadają za efekt przeciwdepresyjny, przeciwlękowy, uspokajający i promujący sen. Jednocześnie blokada tych receptorów nie powoduje zaburzeń seksualnych i zaburzeń snu, charakterystycznych dla leków z grupy SSRI i SNRI. Ponadto, antagonizm receptorów 5-HT_2A i odwrotny agonizm 5-HT_2C obniża wywoływaną przez stres aktywację osi podwzgórze-przysadka-nadnercza hamując uwalnianie kortykotliberyny w podwzgórzu i tym samym powodując obniżenie poziomu kortyzolu we krwi, co dodatkowo ma wpływ na pozytywną odpowiedź przeciwdepresyjną i wykazuje działanie neuroprotekcyjne. Okazuje się, że regulacja uwalniania dopaminy poprzez antagonizm receptora 5-HT_2A jest dość złożona i zależy od konkretnego obszaru mózgu, miejsca gdzie występują te receptory, pierwotnej ilość dopaminy, uwalnianej serotoniny, a także obecność innych mechanizmów, takich jak antagonizm receptorów dopaminowych D₂. Natomiast odwrotny agonizm receptora 5-HT_2C jest bardziej niezależnie powiązany z uwalnianiem noradrenaliny i dopaminy w korze przedczołowej, w przeciwieństwie do receptora 5-HT_2A. Blokada w/w receptorów powoduje ponadto nasilenie transmisji serotoninergicznej (i pośrednio dopaminergicznej) poprzez postsynaptyczne receptory 5-HT_1A, których mirtazapina jest równocześnie bardzo słabym agonistą.
Mirtazapina blokuje również receptory 5-HT₃ na interneuronach GABA, zwiększa uwalnianie serotoniny, dopaminy, noradrenaliny i acetylocholiny w korze czołowej, co również ma wpływ na jej działanie przeciwdepresyjne oraz powoduje, dodatkowo, działanie prokognitywne. Blokowanie tych receptorów powoduje także działanie przeciwwymiotnie. Poniższe obrazki przedstawiają szczegółowo mechanizm blokowania receptorów serotoninowych 5-HT₃:

Ostatnie badania dowiodły, że mirtazapina działa antynocyceptywnie poprzez modulowanie receptorów opioidowych μ i κ-3 oraz zwiększa stężenie glutaminianu i GABA w jądrze półleżącym i hipokampie. Ponadto przewlekłe podawanie mirtazapiny powoduje zwiększenie stężenia BDNF w mózgu, min. poprzez hamowanie "osi stresu". Te trzy dodatkowe mechanizmy wzmacniają jej działanie przeciwdepresyjne.

Powyższy, wieloreceptorowy mechanizm działania powoduje, że mirtazapina jest wyjątkowo skutecznym lekiem przeciwdepresyjnym, porównywalnym do leków z grupy TCA, zachowując jednocześnie większe bezpieczeństwo stosowania.

Mirtazapina jest również silnym antagonistą receptora histaminowego H₁ odpowiadającego za działanie sedatywne i zwiększające apetyt, co może objawiać się sennością (przemijającą) w dniu następnym i zwiększeniem masy ciała. Te dwa defekty uboczne są w zasadzie jedyną istotną wadą tego leku, aczkolwiek wzrost apetytu może być pozytywnym działaniem mirtazapiny, ponieważ w depresji często występują zaburzenia łaknienia.

Mirtazapina jest lekiem bezpiecznym, nawet stosowanym przez długi okres leczenia, jest ona pozbawiona działania kardiotoksycznego oraz blokującego receptory muskarynowe, które powodują leki z grupy TCA, oraz nie powoduje zaburzeń seksualnych, zaburzeń snu oraz występującego, nierzadko, spłaszczenia afektu (anhedoni) charakterystycznych dla leków z grupy SSRI i SNRI. Innymi, rzadziej występującymi objawami ubocznymi są wyraziste i realne sny.
Siłę blokowania (powinowactwo) receptorów przez mirtazapinę przedstawia poniższa tabela:

Mirtazapina po podaniu doustnym jest szybko wchłaniana z przewodu pokarmowego, C_m_ax wynosi 2 h. Biodostępność wynosi ok. 50% Czas eliminacji wynosi 20-40 h, co pozwala na podawanie leku raz na dobę (najlepiej przed snem). Mirtazapina łączy się z albuminami krwi w ok. 85%. Jest intensywnie metabolizowana przez wątrobę do czterech metabolitów i ulega efektowi pierwszego przejścia. Eliminacja całkowita z moczem i kałem zachodzi po czterech dniach od podania. Metabolizm wątrobowy polega głównie na demetylacji, oksydacji oraz sprzęganiu z kwasem glukoronowym (dla leku pierwotnego). Enzymy wątrobowe CYP 2D6 i CYP 1A2 odpowiadają z powstawanie 8-hydroksymetabolitu, a CYP 3A4 za powstawanie N-demetylo i N-tleno metabolitów. Demetylowany metabolit wykazuje działanie farmakologiczne i ma podobną farmakokinetykę jak sama mirtazapina. Co ciekawe nie ma jasnego powiązania pomiędzy stężeniem mirtazapiny we krwi, a jej działaniem przeciwdepresyjnym, prawdopodobnie nie występuje również zależność dawka-efekt przeciwdepresyjny. Dla dawek zwykle stosowanych (15-45 mg) stężenie we krwi wynosi 5-100 μg/L. Poniższe obrazki przedstawiają parametry farmakokinetyczne poszczególnych enancjomerów i metabolitów mirtazapiny:

Poniższy obrazek przedstawia stężenia mirtazapiny w poszczególnych obszarach mózgu:

Mirtazapina jest zarejestrowana w Polsce jako lek w leczeniu depresji (również ciężkiej), wykazano ponadto jej skuteczność w leczeniu lęku uogólnionego, lęku napadowego (panicznego), w tym z agorafobią oraz częściową skuteczność w leczeniu fobii społecznej oraz zaburzenia obsesyjno-kompulsywnego.
Mirtazapina wykazuje wysoką skuteczność przeciwdepresyjną, porównywalną do leków z grupy TCA oraz wyższą niż leki z grupy SSRI i SNRI. Cipriani et al. dokonał metaanalizy 117 randomizowanych, kontrolowanych placebo badań klinicznych 12 leków przeciwdepresyjnych nowej generacji, wykonanych na 25 928 uczestnikach, w latach 1991-2007, która jednoznacznie wykazała statystycznie najwyższą skuteczność przeciwdepresyjną mirtazapiny, spośród badanych leków. Poniżej znajduje się link do powyższej metaanalizy:

naukowy.eu

13 sie 2015

Mirtazapina – czteropierścieniowy lek przeciwdepresyjny

2 komentarze: