Mirtazapina
jest czteropierścieniowym lekiem przeciwdepresyjnym tworzącym wraz
z mianseryną jednorodną grupę leków tzw. Noradrenergic
and Specific Serotonin Antidepressants
(w skrócie NaSSA). W przeciwieństwie do leków przeciwdepresyjnych takich jak TCA, SSRI i SNRI mechanizm działania leków z grupy NaSSA nie polega na hamowaniu wychwytu zwrotnego neuroprzekaźników, lecz na blokowaniu określonych receptorów serotoninowych i noradrenalinowych. Leki te są tym samym pozbawione efektów ubocznych charakterystycznych dla leków z tych grup.
Mirtazapina
została zsyntezowana przez koncern
farmaceutyczny Organon International i
wprowadzona na rynek medyczny w Stanach
Zjednoczonych w 1996 roku pod nazwą
Remeron i do dziś
jest lekiem zarejestrowanym przez FDA do leczenia depresji.
W 2004 roku wygasł patent, więc od tego czasu dostępne są
generyczne postaci leku.
Mirtazapina powstała jako 6-aza pochdna istniejącej już od dawna na runku farmaceutycznym mianseryny. Nazwa chemiczna mirtazapiny to 1,2,3,4,10,14b-heksahydro-2-metylopirazyno[2,1-α]pirydo[2,3-c]benzazepina i należy ona do grupy związków nazywanych piperazynoazepinami. Mirtazapina jest mieszaniną racemiczną dwóch enancjomerów S-(+) i R-(-), które wykazują nieznacznie różną aktywność farmakologiczną. Poniżej znajdują się wzory strukturalne obydwu enancjomerów:
Mirtazapina powstała jako 6-aza pochdna istniejącej już od dawna na runku farmaceutycznym mianseryny. Nazwa chemiczna mirtazapiny to 1,2,3,4,10,14b-heksahydro-2-metylopirazyno[2,1-α]pirydo[2,3-c]benzazepina i należy ona do grupy związków nazywanych piperazynoazepinami. Mirtazapina jest mieszaniną racemiczną dwóch enancjomerów S-(+) i R-(-), które wykazują nieznacznie różną aktywność farmakologiczną. Poniżej znajdują się wzory strukturalne obydwu enancjomerów:
Głównym
mechanizmem działania przeciwdepresyjnego mirtazapiny jest blokowanie (antagonizm) presynaptycznych
autoreceptorów α2A neuronów noradrenalinowych oraz, w mniejszym stopniu, presynaptycznych
heteroreceptorów α2A neuronów serotoninowych ośrodkowego
układu nerwowego. Działanie noradrenergiczne mirtazapiny jest skutkiem blokowania przez nią terminalnych autoreceptorów α2A (znajdujących się na końcach) neuronów noradrenalinowych miejsca sinawego (locus coerelus) i, w mniejszym stopniu, hipokampa, co powoduje zwiększenie (odhamowanie) wydzielania noradrenaliny w przestrzeni synaptycznej i stymulację postsynaptycznych receptorów α1 (znajdujących się na ciałach) neuronów noradrenalinowych, i tym samym nasilenie transmisji noradrenergicznej miejsca sinawego i kory czołowej. Działanie serotoninergiczne mirtazapiny jest dwojakie, pierwsze jest skutkiem blokowania przez nią heteroreceptorów α2A (znajdujących się na końcach) neuronów serotoninowych jąder szwu (nuclei raphes), co powoduje zwiększone uwalnianie serotoniny do szczeliny synaptycznej, drugie, prawdopodobnie bardziej istotne, polega na stymulowaniu poprzez odhamowaną noradrenalinę (z blokowania terminalnych autoreceptorów α2A) postsynaptycznych receptorów α1 (znajdujących się na ciałach) neuronów serotoninowych jąder szwu i kory czołowej, skutkując zwiększeniem uwalniania serotoniny z zakończeń aksonów i nasileniem ich aktywności. Racemat mirtazapiny jest antagonistą zarówno somatodendrycznych receptorów α2A jak i terminalnych autoreceptorów α2A. Natomiast enancjomer R jest antagonistą tylko presynaptycznych heteroreceptorów α2A. Dodać należy, że długotrwałe blokowanie heteroreceptorów α2A prowadzi do ich downregulacji, w przeciwieństwie do autoreceptorów α2A. Brak czasochłonnego zjawiska dwonregulacji autoreceptorów α2A, powoduje, że główny efekt działania przeciwdepresyjnego mirtazapiny jest szybszy niż w leków z grupy SSRI/SNRI.
Poniższy obrazek przedstawia poglądowo główny mechanizm działania przeciwdepresyjnego mirtazapiny:
Poniższy film również przedstawia mechanizm działania przeciwdepresyjnego mirtazapiny:
Poniższe obrazki przedstawiają szczegółowo główny mechanizm działania przeciwdepresyjnego mirtazapiny:
Poniższy obrazek przedstawia poglądowo główny mechanizm działania przeciwdepresyjnego mirtazapiny:
Poniższy film również przedstawia mechanizm działania przeciwdepresyjnego mirtazapiny:
Poniższe obrazki przedstawiają szczegółowo główny mechanizm działania przeciwdepresyjnego mirtazapiny:
Blokowanie autoreceptorów α2A
powoduje ponadto, że już jednorazowe podanie mirtazapiny powoduje wzrost
zewnątrzkomórkowego stężenia kwasu dihydroksyfenylooctowego
(DOPAC) stanowiącego marker obecności noradrenaliny w
hipokampie i świadczy o tym, że początek działania przeciwdepresyjnego pojawia się już po kilku dniach zażywania leku. Natomiast pełne działanie przeciwdepresyjne (opóźnione przez zjawisko downregulacji heteroreceptorów α2A) występuje po ok. 2-3 tygodniach i, jak już wspomniano, jest szybsze niż w przypadku stosowania leków z grupy SNRI/SSRI (wolniejsze zjawisko downregulacji autoreceptorów 5-HT1A). Stosowanie mirtazapiny nie powoduje ponadto ostrej redukcji pobudliwości neuronów serotoninowych jąder szwu, ale jej zwiększenie, co również partycypuje w szybszym efekcie przeciwdepresyjnym.
Kolejnym, istotnym mechanizmem działania przeciwdepresyjnego (dopaminergicznego) mirtazapiny jest odwrotny agonizm postsynaptycznych receptorów serotoninowych 5HT2C znajdujących się na zakończeniach neuronów serotoninowych, który odpowiada za uwalnianie dopaminy i noradrenaliny, głównie, w korze przedczołowej, słabiej w układzie limbicznym i wykazuje pewne działanie prokognitywne. Ponadto blokada receptorów 5HT2C, powoduje zahamowanie wydzielania leptyny, co skutkuje zwiększeniem łaknienia. Oprócz leków z grupy NaSSA, które są odwrotnymi agonistami receptorów 5HT2C, istnieje wiele leków blokujących receptory 5HT2C, ale leki te są antagonistami tych receptorów, co oznacza inną transdukcje sygnału, w przeciwieństwie do odwrotnych agonistów. Poniższy obrazek przedstawia szczegółowo mechanizm blokowania receptorów serotoninowych 5HT2C:
Innym mechanizmem działania
przeciwdepresyjnego mirtazapiny
jest również antagonizm postsynaptycznych receptorów
serotoninowych 5-HT2A, znajdujących się na zakończeniach neuronów serotoninowych. Blokada tych receptorów w korze czołowej stymuluje wydzielanie dopaminy w prążkowiu. Poniższe obrazki przedstawiają szczegółowo mechanizm blokowania receptorów serotoninowych 5-HT2A:
Antagonizm receptorów 5-HT2A
i odwrotny agonizm receptorów 5-HT2C
odpowiadają za efekt przeciwdepresyjny, przeciwlękowy, uspokajający i promujący sen. Jednocześnie blokada tych receptorów nie powoduje zaburzeń seksualnych i
zaburzeń snu, charakterystycznych dla leków z grupy SSRI i
SNRI. Ponadto,
antagonizm receptorów 5-HT2A
i
odwrotny agonizm 5-HT2C obniża wywoływaną
przez stres aktywację
osi
podwzgórze-przysadka-nadnercza hamując uwalnianie
kortykotliberyny
w podwzgórzu i tym samym powodując
obniżenie poziomu kortyzolu we krwi, co dodatkowo
ma
wpływ na pozytywną odpowiedź przeciwdepresyjną i wykazuje działanie
neuroprotekcyjne. Okazuje
się, że regulacja uwalniania dopaminy poprzez antagonizm receptora
5-HT2A jest dość złożona i zależy
od konkretnego obszaru mózgu, miejsca gdzie występują te
receptory, pierwotnej ilość dopaminy, uwalnianej serotoniny, a
także obecność innych mechanizmów, takich jak antagonizm
receptorów dopaminowych D2. Natomiast
odwrotny
agonizm receptora 5-HT2C
jest
bardziej niezależnie
powiązany z uwalnianiem noradrenaliny i dopaminy w korze
przedczołowej, w
przeciwieństwie do receptora
5-HT2A.
Blokada w/w receptorów powoduje ponadto nasilenie transmisji serotoninergicznej (i pośrednio dopaminergicznej) poprzez postsynaptyczne receptory 5-HT1A, których mirtazapina jest równocześnie bardzo słabym agonistą.
Mirtazapina blokuje również receptory 5-HT3 na interneuronach GABA, zwiększa uwalnianie serotoniny, dopaminy, noradrenaliny i acetylocholiny w korze czołowej, co również ma wpływ na jej działanie przeciwdepresyjne oraz powoduje, dodatkowo, działanie prokognitywne. Blokowanie tych receptorów powoduje także działanie przeciwwymiotnie. Poniższe obrazki przedstawiają szczegółowo mechanizm blokowania receptorów serotoninowych 5-HT3:
Ostatnie
badania dowiodły, że mirtazapina działa antynocyceptywnie poprzez modulowanie receptorów
opioidowych μ
i
κ-3 oraz zwiększa stężenie
glutaminianu i GABA w jądrze półleżącym i
hipokampie. Ponadto przewlekłe podawanie mirtazapiny powoduje zwiększenie stężenia BDNF w mózgu, min. poprzez hamowanie "osi stresu". Te
trzy dodatkowe mechanizmy wzmacniają jej działanie przeciwdepresyjne.
Powyższy, wieloreceptorowy mechanizm działania powoduje, że mirtazapina jest wyjątkowo skutecznym lekiem przeciwdepresyjnym, porównywalnym do leków z grupy TCA, zachowując jednocześnie większe bezpieczeństwo stosowania.Mirtazapina blokuje również receptory 5-HT3 na interneuronach GABA, zwiększa uwalnianie serotoniny, dopaminy, noradrenaliny i acetylocholiny w korze czołowej, co również ma wpływ na jej działanie przeciwdepresyjne oraz powoduje, dodatkowo, działanie prokognitywne. Blokowanie tych receptorów powoduje także działanie przeciwwymiotnie. Poniższe obrazki przedstawiają szczegółowo mechanizm blokowania receptorów serotoninowych 5-HT3:
Mirtazapina
jest również silnym antagonistą receptora histaminowego H1
odpowiadającego za działanie sedatywne i zwiększające
apetyt, co może objawiać się sennością (przemijającą) w dniu
następnym i zwiększeniem masy ciała. Te dwa defekty uboczne są w
zasadzie jedyną istotną wadą tego leku, aczkolwiek wzrost apetytu
może być pozytywnym działaniem mirtazapiny, ponieważ w depresji
często występują zaburzenia łaknienia.
Mirtazapina
jest lekiem bezpiecznym, nawet stosowanym przez długi okres
leczenia, jest ona pozbawiona działania kardiotoksycznego oraz
blokującego receptory muskarynowe, które powodują leki z grupy
TCA, oraz nie
powoduje zaburzeń seksualnych, zaburzeń snu oraz występującego, nierzadko, spłaszczenia afektu (anhedoni) charakterystycznych
dla leków z grupy SSRI i SNRI.
Innymi, rzadziej
występującymi objawami ubocznymi są
wyraziste i realne sny.
Siłę blokowania (powinowactwo) receptorów przez mirtazapinę przedstawia poniższa tabela:
Mirtazapina po podaniu doustnym jest szybko wchłaniana z przewodu pokarmowego, Cmax wynosi 2 h. Biodostępność wynosi ok. 50% Czas eliminacji wynosi 20-40 h, co pozwala na podawanie leku raz na dobę (najlepiej przed snem). Mirtazapina łączy się z albuminami krwi w ok. 85%. Jest intensywnie metabolizowana przez wątrobę do czterech metabolitów i ulega efektowi pierwszego przejścia. Eliminacja całkowita z moczem i kałem zachodzi po czterech dniach od podania. Metabolizm wątrobowy polega głównie na demetylacji, oksydacji oraz sprzęganiu z kwasem glukoronowym (dla leku pierwotnego). Enzymy wątrobowe CYP 2D6 i CYP 1A2 odpowiadają z powstawanie 8-hydroksymetabolitu, a CYP 3A4 za powstawanie N-demetylo i N-tleno metabolitów. Demetylowany metabolit wykazuje działanie farmakologiczne i ma podobną farmakokinetykę jak sama mirtazapina. Co ciekawe nie ma jasnego powiązania pomiędzy stężeniem mirtazapiny we krwi, a jej działaniem przeciwdepresyjnym, prawdopodobnie nie występuje również zależność dawka-efekt przeciwdepresyjny. Dla dawek zwykle stosowanych (15-45 mg) stężenie we krwi wynosi 5-100 μg/L. Poniższe obrazki przedstawiają parametry farmakokinetyczne poszczególnych enancjomerów i metabolitów mirtazapiny:
Poniższy obrazek przedstawia stężenia mirtazapiny w poszczególnych obszarach mózgu:
Siłę blokowania (powinowactwo) receptorów przez mirtazapinę przedstawia poniższa tabela:
Mirtazapina po podaniu doustnym jest szybko wchłaniana z przewodu pokarmowego, Cmax wynosi 2 h. Biodostępność wynosi ok. 50% Czas eliminacji wynosi 20-40 h, co pozwala na podawanie leku raz na dobę (najlepiej przed snem). Mirtazapina łączy się z albuminami krwi w ok. 85%. Jest intensywnie metabolizowana przez wątrobę do czterech metabolitów i ulega efektowi pierwszego przejścia. Eliminacja całkowita z moczem i kałem zachodzi po czterech dniach od podania. Metabolizm wątrobowy polega głównie na demetylacji, oksydacji oraz sprzęganiu z kwasem glukoronowym (dla leku pierwotnego). Enzymy wątrobowe CYP 2D6 i CYP 1A2 odpowiadają z powstawanie 8-hydroksymetabolitu, a CYP 3A4 za powstawanie N-demetylo i N-tleno metabolitów. Demetylowany metabolit wykazuje działanie farmakologiczne i ma podobną farmakokinetykę jak sama mirtazapina. Co ciekawe nie ma jasnego powiązania pomiędzy stężeniem mirtazapiny we krwi, a jej działaniem przeciwdepresyjnym, prawdopodobnie nie występuje również zależność dawka-efekt przeciwdepresyjny. Dla dawek zwykle stosowanych (15-45 mg) stężenie we krwi wynosi 5-100 μg/L. Poniższe obrazki przedstawiają parametry farmakokinetyczne poszczególnych enancjomerów i metabolitów mirtazapiny:
Mirtazapina jest zarejestrowana w Polsce jako lek w leczeniu depresji (również ciężkiej), wykazano ponadto jej skuteczność w leczeniu lęku uogólnionego, lęku napadowego (panicznego), w tym z agorafobią oraz częściową skuteczność w leczeniu fobii społecznej oraz zaburzenia obsesyjno-kompulsywnego.
Mirtazapina wykazuje wysoką skuteczność przeciwdepresyjną, porównywalną do leków z grupy TCA oraz wyższą niż leki z grupy SSRI i SNRI. Cipriani et al. dokonał metaanalizy 117 randomizowanych, kontrolowanych placebo badań klinicznych 12 leków przeciwdepresyjnych nowej generacji, wykonanych na 25 928 uczestnikach, w latach 1991-2007, która jednoznacznie wykazała statystycznie najwyższą skuteczność przeciwdepresyjną mirtazapiny, spośród badanych leków. Poniżej znajduje się link do powyższej metaanalizy:
Mirtazapina wykazuje wysoką skuteczność przeciwdepresyjną, porównywalną do leków z grupy TCA oraz wyższą niż leki z grupy SSRI i SNRI. Cipriani et al. dokonał metaanalizy 117 randomizowanych, kontrolowanych placebo badań klinicznych 12 leków przeciwdepresyjnych nowej generacji, wykonanych na 25 928 uczestnikach, w latach 1991-2007, która jednoznacznie wykazała statystycznie najwyższą skuteczność przeciwdepresyjną mirtazapiny, spośród badanych leków. Poniżej znajduje się link do powyższej metaanalizy:
psyberspace.com.au/handouts/cipriani.pdf
Poniżej znajduje się analiza dotycząca skuteczności przeciwdepresyjnej mirtazapiny dokonana przez autorów należących do niezależnej organizacji non-profit Cochrane:
http://www.cochrane.org/CD006528/DEPRESSN_mirtazapine-versus-other-antidepressive-agents-for-depression
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4158430/pdf/emss-57600.pdf
Literatura:
http://www.nature.com/npp/journal/v31/n4/pdf/1300923a.pdf
http://www.nature.com/npp/journal/v29/n3/pdf/1300356a.pdf
http://www.nature.com/npp/journal/v28/n2/pdf/1300057a.pdf
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1527-3458.2001.tb00198.x/epdf
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1440-1819.2011.02191.x/epdf
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3907331/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4158430/pdf/emss-57600.pdf
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC181080/pdf/i1523-5998-001-05-0142.pdf
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3810189/pdf/CRIM.PSYCHIATRY2013-697872.pdf
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3907331/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC161726/pdf/20030100s00006p55.pdf
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2426820/pdf/ndt-0101-59.pdf
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3504997/pdf/bph0167-1329.pdf
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4158430/pdf/emss-57600.pdf
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3079186/pdf/pi-8-55.pdf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5063550/pdf/ndt-12-2533.pdf
http://www.actaspsiquiatria.es/repositorio//11/62/ENG/11-62-ENG-121-128-967090.pdf
http://www.actaspsiquiatria.es/repositorio//9/49/ENG/9-49-ENG-25-32-229650.pdf
http://epa.oszk.hu/02400/02454/00026/pdf/EPA02454_neurohun_2007_131-136.pdf
http://stahlonline.cambridge.org/essential_4th_chapter.jsf?page=chapter7.htm&name=Chapter%207&title=Antidepressant%20classes#c02598-7-76
Poniżej znajduje się analiza dotycząca skuteczności przeciwdepresyjnej mirtazapiny dokonana przez autorów należących do niezależnej organizacji non-profit Cochrane:
http://www.cochrane.org/CD006528/DEPRESSN_mirtazapine-versus-other-antidepressive-agents-for-depression
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4158430/pdf/emss-57600.pdf
Literatura:
http://www.nature.com/npp/journal/v31/n4/pdf/1300923a.pdf
http://www.nature.com/npp/journal/v29/n3/pdf/1300356a.pdf
http://www.nature.com/npp/journal/v28/n2/pdf/1300057a.pdf
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1527-3458.2001.tb00198.x/epdf
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1440-1819.2011.02191.x/epdf
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3907331/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4158430/pdf/emss-57600.pdf
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC181080/pdf/i1523-5998-001-05-0142.pdf
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3810189/pdf/CRIM.PSYCHIATRY2013-697872.pdf
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3907331/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC161726/pdf/20030100s00006p55.pdf
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2426820/pdf/ndt-0101-59.pdf
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3504997/pdf/bph0167-1329.pdf
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4158430/pdf/emss-57600.pdf
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3079186/pdf/pi-8-55.pdf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5063550/pdf/ndt-12-2533.pdf
http://www.actaspsiquiatria.es/repositorio//11/62/ENG/11-62-ENG-121-128-967090.pdf
http://www.actaspsiquiatria.es/repositorio//9/49/ENG/9-49-ENG-25-32-229650.pdf
http://epa.oszk.hu/02400/02454/00026/pdf/EPA02454_neurohun_2007_131-136.pdf
http://stahlonline.cambridge.org/essential_4th_chapter.jsf?page=chapter7.htm&name=Chapter%207&title=Antidepressant%20classes#c02598-7-76
bardzo dobry wpis, dziękuję!
OdpowiedzUsuńDziękuje, umieściłem poprawioną wersję posta zawierającą ilustracje z książki S. Stahl'a.
Usuń